【关键词】  CPU 86017(四氢小檗碱衍生物)  旋光异构体  抗心律失常

    Influence of CPU 86017 and its optical isomers on blood pressure and arrhythmias induced by ischemia/reperfusion by intravenous administration in rats

    【Abstract】  Objective  To study the effects of CPU 86017 and its optical isomers on blood pressure and arrhythmias induced by ischemia/reperfusion by intravenous administration in rats.Methods  The agents of CPU 86017， CPU SR， CPU RS， CPU SS and CPU RR (3mg/kg) were given to rats by intravenous and continued for 30 min， and then ligated/reperfusion for 10 min respectively.Results  The potency of the anti-arrhythmia effect was as following: CPU SR>CPU 86017>CPU RR.  The potentcy of the depression of blood pressure was CPU 86017> CPU RR> CPU SR.Conclusion  CPU SR may become a superior anti-arrhythmia agent.

    【Key words】  CPU 86017  optical isomers  arrhythmias

    心律失常是一种临床表现，心脏有无器质性病变均可发生，可分为良性及恶性两大类［1］。室性快速心律失常，如室性心动过速，可演变为心室纤维性颤动(VF)而致死。对氯苄基四氢小檗碱（CPU 86017）是一个多离子通道阻断剂［2～4］，它能阻断多种离子通道，阻断钠通道发挥膜稳定作用；阻滞钙通道，减少外钙内流，使胞内钙浓度下降；可以抑制α及β受体等，还具有抗氧化应激作用，对脂质膜有一定保护作用。但是，由于其毒性较大（尤其是肾毒性），吸收较差，作用时间较短，而影响了其临床应用。为了更好地研究此药，我们分离提纯了四种旋光异构体（图1），并对其降压以及抗心律失常活性进行了比较。

 
   图1  CPU 86017及其旋光异构体CPU SS， CPU RS， CPU SR及CPU RR的化学结构式。其中CPU SS为7S，13a S； CPU RS为7R，13a S； CPU SR为7S，13a R； CPU RR为7R，13aR

    1  材料与方法

    SD大鼠(220±20g)由南京医科大学动物中心提供，CPU 86017及其四种旋光异构体CPU SS，CPU RS，CPU SR，CPU RR由中国药科大学药化教研室提供。

    将大鼠随机分为6组，分别为对照，CPU 86017，CPU RR，CPU RS，CPU SS及CPU SR组。大鼠用20%乌拉坦麻醉后仰位固定，分离颈总动脉，用MPS-2000M多道生物信号分析系统（上海第二军医大学）记录血压和心电图；分离股静脉，静脉注射受试药物及对照溶媒，连续记录30min。在连接呼吸机的情况下开胸，结扎左冠状动脉，持续10min，然后进行再灌注，持续10min。对各组动物缺血再灌注过程中心律失常进行打分（0～7分）。

    所有数据均用x±s表示，组间t检验检测显著性，P<0.05为差异具有显著性。

    2  结果

    2.1  对大鼠血压的降低作用  从给药后到第5min内，血压低于给药前，CPU 86017 及CPU RR， CPU SR降压效果比较明显，其他两种旋光异构体降压效果不明显（如图2）。这五种药物的药效的EMAX大多数都在给药后1～2min内出现。在5min内，降低大鼠血压作用的大小为：CPU86017>CPU RR>CPU SR>CPU RS>CPU SS。 统计结果显示：CPU SS及CPU RS降低大鼠血压的作用与CPU86017相比有显著差异。

   图2  CPU 86017及其旋光异构体静脉注射(3mg/kg)对大鼠血压（收缩压及舒张压）的影响(n=6～8)，*P＜0.05，**P＜0.01 vs. CPU 86017;#P＜0.05，##P＜0.01 vs. Control