(均产酶)   CAZ/TAZ 2:1   0.06～>128   0.25   4

   CAZ/TAZ 4:1   0.06～>128   0.25   8

   CAZ/TAZ 8:1   0.06～>128   0.25   8

   CAZ   0.06～>128   0.5   16

   TAZ   64～>128   128   >128

   PIPC/TAZ   2～>128   8   64

   CPZ/SBT   0.06～>128   2   64

产ESBLs    CAZ/TAZ 1:1   0.25～16   1   8

肺炎克雷伯杆菌(39)   CAZ/TAZ 2:1   0.25～16   2   8

   CAZ/TAZ 4:1   0.25～32   2   16

   CAZ/TAZ 8:1   0.25～32   4   16

   CAZ   1～64   8   32

   TAZ   64～>128   >128   >128

   PIPC/TAZ   4～>128   32   >128

   CPZ/SBT   0.5～>128   32   128

不产ESBLs    CAZ/TAZ 1:1   0.06～>128   0.125   1

肺炎克雷伯杆菌   CAZ/TAZ 2:1   0.06～>128   0.125   1

(71)   CAZ/TAZ 4:1   0.06～>128   0.125   2

   CAZ/TAZ 8:1   0.06～>128   0.125   2

   CAZ   0.06～>128   0.125   4

   TAZ   64～>128   128   >128

   PIPC/TAZ   2～128   4   32

   CPZ/SBT   0.06～128   0.5   4

醋酸钙不动杆菌   CAZ/TAZ 1:1   0.5～64   2   32

(74)   CAZ/TAZ 2:1   0.5～64   2   64

   CAZ/TAZ 4:1   0.5～128   2   128

   CAZ/TAZ 8:1   1～>128   4   >128

   CAZ   1～>128   8   >128

   TAZ   1～>128   4   32

   PIPC/TAZ   0.5～>128   32   128

   CPZ/SBT   1～128   1   32

产ESBLs    CAZ/TAZ 1:1   0.5～32   2   16

醋酸钙不动杆菌   CAZ/TAZ 2:1   0.5～32   2   32

(10)   CAZ/TAZ 4:1   0.5～128   2   64

   CAZ/TAZ 8:1   1～>128   2   128

   CAZ   2～>128   8   >128

   TAZ   1～>128   4   32

   PIPC/TAZ   4～>128   8   64

   CPZ/SBT   0.5～32   1   8

不产ESBLs    CAZ/TAZ 1:1   0.5～64   2   32

醋酸钙不动杆菌   CAZ/TAZ 2:1   1～64   4   64

(64)   CAZ/TAZ 4:1   1～128   4   128

   CAZ/TAZ 8:1   1～>128   4   >128

   CAZ   1～>128   8   >128

   TAZ   2～>128   8   32

   PIPC/TAZ   0.5～>128   32   128

   CPZ/SBT   0.5～64   1   32

菌名(株数)   药物   MIC范围   MIC50   MIC90

产酶铜绿假单   CAZ/TAZ 1:1   0.5～128   2   8

胞菌(65株)   CAZ/TAZ 2:1   0.5～128   2   8

   CAZ/TAZ 4:1   0.5～128   2   8

   CAZ/TAZ 8:1   0.5～>128   2   16

   CAZ   0.5～>128   2   16

   TAZ   128～>128   >128   >128

   PIPC/TAZ   1～>128   8   64

   CPZ/SBT   1～>128   4   32

不产酶铜绿假单   CAZ/TAZ 1:1   1～8   2   8

胞菌(9)   CAZ/TAZ 2:1   1～ 16   2   8

   CAZ/TAZ 4:1   1～8   2   8

   CAZ/TAZ 8:1   1～16   2   8

   CAZ   1～16   2   8

   TAZ   >128   >128   >128

   PIPC/TAZ   4～128   8   32

   CPZ/SBT   2～32   4   16

阴沟肠杆菌(19)   CAZ/TAZ 1:1   0.5～128   1   32

(均产酶)   CAZ/TAZ 2:1   0.5～64   2   32

   CAZ/TAZ 4:1   0.25～64   2   32

   CAZ/TAZ 8:1   0.125～128   4   64

   CAZ   0.06～>128   4   128

   TAZ   2～>128   16   >128

   PIPC/TAZ   0.125～128   8   32

   CPZ/SBT   0.5～64   1   32

产气肠杆菌(18)   CAZ/TAZ 1:1   0.25～>128   0.5   16

(均产酶)   CAZ/TAZ 2:1   0.125～>128   0.5   32

   CAZ/TAZ 4:1   0.25～>128   0.5   32

   CAZ/TAZ 8:1   0.125～>128   0.5   64

   CAZ   0.06～>128   0.5   64

   TAZ   128～>128   >128   >128

   PIPC/TAZ   4～>128   8   64

   CPZ/SBT   0.125～>128   0.5   32

粘质沙雷氏菌(37)   CAZ/TAZ 1:1   0.125～8   1   2

(均产酶)   CAZ/TAZ 2:1   0.25～8   2   4

   CAZ/TAZ 4:1   0.25～8   2   4

   CAZ/TAZ 8:1   0.25～16   2   8

   CAZ   0.25～16   4   8

   TAZ   >128～>128   >128   >128

   PIPC/TAZ   4～128   16   64

   CPZ/SBT   0.5～64   16   32

    CAZ/TAZ 1：1、2：1、4：1对141株产酶金葡菌、69株产酶表葡菌的MIC50值分别为16、64mg/L，抗菌活性比CAZ分别强8倍、>2倍，稍优于CAZ/TAZ 8：1，与PIPC/TAZ和CPZ/SBT相近。不同配比CAZ/TAZ对7株不产酶金葡菌、38株不产酶表葡菌、66株甲氧西林敏感金葡菌(MSSA)、15株甲氧西林敏感表葡菌(MSSE)、82株耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、92株耐甲氧西林表葡菌(MRSE)抗菌活性与CAZ相近，MIC50值均分别为8、16、8、8、>64、64mg/L。不同配比CAZ/TAZ 对不产酶的化脓链球菌37株、肺炎链球菌37株具有较强抗菌作用，MIC50值均为0.25mg/L，抗菌活性与CAZ、PIPC/TAZ和CPZ/SBT基本相同， 对37株粪肠球菌的抗菌活性弱， MIC50值均在128mg/L以上。
   
    不同配比CAZ/TAZ对全部产酶的111株大肠埃希菌、110株肺炎克雷伯杆菌的MIC50值均为0.25mg/L，对74株醋酸钙不动杆菌的MIC50值为2mg/L，均比CAZ强2倍，优于PIPC/TAZ、CPZ/SBT。CAZ/TAZ 1：1、2：1、4：1对产ESBLs的17株大肠埃希菌、39株肺炎克雷伯杆菌、10株醋酸钙不动杆菌的抗菌活性比CAZ强2～8倍，稍优于CAZ/TAZ 8：1，强于PIPC/TAZ 32～64倍、CPZ/SBT 8～16倍。不同配比CAZ/TAZ对不产ESBLs的94株大肠埃希菌、71株肺炎克雷伯杆菌、10株醋酸钙不动杆菌的抗菌活性与CAZ相近，优于PIPC/TAZ、CPZ/SBT，但对醋酸钙不动杆菌的抗菌活性稍弱于CPZ/SBT。
   
    不同配比CAZ/TAZ对65株产酶、9株不产酶铜绿假单胞菌的抗菌活性均与CAZ相近，MIC50值均为2mg/L，优于PIPC/TAZ、CPZ/SBT；对产酶的19株阴沟肠杆菌、18株产气肠杆菌、37株粘质沙雷氏菌的抗菌活性比CAZ强2～4倍，明显优于PIPCZ/TAZ，对阴沟肠杆菌、产气肠杆菌的抗菌活性与CPZ/SBT相近，对粘质沙雷氏菌的抗菌活性优于CPZ/SBT。
   
    3  讨论
   
    三唑巴坦是大鹏药品工业株式会社首先合成的β-内酰胺酶抑制剂，是典型的不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂， 能有效抑制革兰阴性菌产生的各种质粒介导的β-内酰胺酶，对肺炎克雷伯杆菌、拟杆菌等产生的染色体介导酶及葡萄球菌产生的青霉素酶具有抑制作用， 抑酶作用强于舒巴坦，与克拉维酸相近［1］。
   
    随着头孢类抗生素尤其第三代头孢类抗生素在临床上广泛应用，细菌耐药越来越多，近几年产ESBLs细菌尤其大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌报道不少，本文按照NCCLS规定的产ESBLs鉴别方法［４，５］，筛选了111株大肠埃希菌和110株肺炎克雷伯杆菌，得到产ESBLs的大肠埃希菌17株、肺炎克雷伯杆菌39株，产酶率分别为15.3%、35.5.8%，均低于文献报道［6］，这可能由于地区不同所致。 不同配比CPZ/TAZ对产普通β-内酰胺酶的110株大肠埃希菌、110株肺炎克雷伯杆菌、74株醋酸钙不动杆菌的抗菌活性比CAZ强2倍，但对产ESBLs的大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、醋酸钙不动杆菌的抗菌活性比CAZ强约4～8倍。
   
    为确定头孢他啶与三唑巴坦的配比，本文研究了头孢他啶/三唑巴坦1：1、2：1、4：1、8：1对812株临床分离菌的体外抗菌活性，结果表明头孢他啶与三唑巴坦的配比在1：1～4：1之间抗菌活性相近，8：1抗菌活性稍减弱。提示在开发头孢他啶与三唑巴坦复方制剂时，最佳配比是4：1，其次也可以考虑8：1，最终确定配比需要进行抑酶试验和体内试验。
   
    总之，三唑巴坦与头孢他啶的配合使用，增强了头孢他啶的抗菌活性，头孢他啶/三唑巴坦1：1、2：1、4：1、8：1均有较强的抗菌活性，明显优于头孢他啶，值得进一步开发研究，尤其头孢他啶/三唑巴坦4：1复方制剂。
   
    【参考文献】
   
    1  Gutmann L， Kitzis MD， Yamabe D，et al. Comparative evaluation of a new  β-lactamase inhibitor， YTR-830， combined with different β-lactam antibiotic  against bacterial harboring known β-lactamase. Antimicro Agents Chemother，1986，29：955-957.    
    2  Padayatti PS， Helfand MS， Totir MA，et al. Tazobactam forms a stoichiometric trans-enamine intermediate in the E166A variant of SHV-1 beta-lactamase： 1.63 A crystal structure. Biochemistry，2004， 43(4)：843-848.    
    3  Amyes SG， Baird DR， Crook DW，et al. A multicentre study of the in-vitro activity of cefotaxime， cefuroxime， ceftazidime， ofloxacin and ciprofloxacin against blood and urinary pathogens. J Antimicrob Chemother，1994， 34(5)：639-648.    
    4  Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically；Approved Standard- Sixth Edition. NCCLS，2003，M7-A6 Vol.23 No.2.    
    5  Performance Standards for  Antimicrobial Susceptibility Testing；Thirteenth Informational Supplement. NCCLS，2003，M100-S13.    
    6  Xiong Z， Zhu D， Wang F，et al.Investigation of extended-spectrum beta-lactamase in Klebsiellae pneumoniae and Escherichia coli from China. Diagn Microbiol Infect Dis，2002，44(2)：195-200.