图1  阿莫西林和舒巴坦的标准色谱

    A：阿莫西林空白血浆  B：15mg/L阿莫西林标准血浆溶液

    C：舒巴坦空白血浆    D：15mg/L舒巴坦标准血浆溶液

    3  结果

    3.1  药物浓度及药代动力学参数  受试者单剂空腹口服国产品和进口品后平均血药浓度（见图2、图3）和主要药代动力学参数（见表1、表2）。空腹口服国产品和进口品后的体内过程均符合血管外一室模型。国产品和进口品口服后阿莫西林实测平均高峰血药浓度(Cmax)分别为（12.48±3.05）和（10.86±2.75）mg/L，达峰中位时间（Tmax）分别为1.50（1.0，2.0）h和2.0（1.0，4.0）h，平均药时曲线下面积 (AUC0～∞) 分别为（33.42±7.58）h·mg/L和（32.71±7.18）h·mg/L。国产品和进口品口服后舒巴坦实测平均高峰血药浓度(Cmax)分别为（8.44±2.43）mg/L和（9.20±3.00）mg/L，达峰中位时间（Tmax）分别为2.0（1.0，5.0）h和2.0（0.75，5.0）h，平均药时曲线下面积 (AUC0～∞) 分别为（35.31±10.81）h·mg/L和（36.52±12.94）h·mg/L。

       图2  受试者空腹口服国产和进口阿莫西林/舒巴坦匹呋酯片亮剂 后平均阿莫西林药-时曲线比较

   图3  受试者空腹口服国产和进口阿莫西林/舒巴坦匹呋酯片剂后平均舒巴坦药时曲线

    表1  受试者单剂空腹口服阿莫西林1000mg／舒巴坦匹呋酯1000mg片剂后阿莫西林平均药代动力学参数  （n＝22）
  
  

    表2  受试者单剂空腹口服阿莫西林1000mg／舒巴坦匹呋酯1000mg片剂后舒巴坦平均药代动力学参数  (n=22)

    
      3.2  生物利用度及生物等效性

    3.2.1  受试品中阿莫西林生物利用度及生物等效性  以进口品中阿莫西林药时曲线下面积为标准，计算受试品国产阿莫西林相对生物利用度，结果为(102.47±9.70)％。方差分析结果表明，国产片剂与进口片剂相比，LogCmax在两制剂间差异具统计学意义(P＜0.05)，但在试验阶段间和服药顺序间的差异无显著性(P＞0.05)。LogAUC0-8和LogAUC0-∞在两制剂间、试验阶段间、服药顺序间的差异均无统计学意义(P＞0.05)。LogCmax、LogAUC0-8和LogAUC0-∞ 在服药顺序组中受试者间差异有显著性（P＜0.05），除T1/2Ka外，V/f、CLt/f、T1/2Ke等药代动力学参数在两制剂间差异均无统计学意义（P＞0.05）。国产品和进口品中阿莫西林Tmax中位数经等级排序后用方差分析结果两制剂间差异无统计学意义（P＞0.05）。

    国产品和进口品中阿莫西林药代参数Cmax、AUC0～8及AUC0～∞经对数转换后以双单侧t检验分析，结果显示两制剂具有生物等效性；（1-2α）置信区间法分析结果表明，国产片剂中阿莫西林Cmax和AUC0～∞90%可信限分别在107.40％～124.40％和98.50％～105.70％，落在对照品进口片剂70％～143％和80％～125％范围内，此亦表明国产品和进口品中阿莫西林具有生物等效性。

    3.2.2  受试品中舒巴坦生物利用度及生物等效性  以进口品中舒巴坦匹呋酯药时曲线下面积为标准，计算受试品国产舒巴坦相对生物利用度，结果为(98.61±14.91)％。方差分析结果表明，国产片剂与进口片剂相比，LogAUC0-8在两制剂间差异具统计学意义(P＜0.05)，但在试验阶段间和服药顺序间的差异无统计学意义(P＞0.05)。LogCmax和LogAUC0-∞在两制剂间、试验阶段间、服药顺序间的差异均无统计学意义(P＞0.05)。LogCmax、LogAUC0-8和LogAUC0-∞在服药顺序组中受试者间差异具统计学显著性（P＜0.05），V/f、CLt/f、T1/2Ka、T1/2Ke等药代动力学参数在两制剂间差异均无统计学意义（P＞0.05）。国产品和进口品中舒巴坦匹呋酯Tmax中位数经等级排序后用方差分析结果两制剂间差异无统计学意义（P＞0.05）。

    国产品和进口品中舒巴坦药代参数Cmax、AUC0～8及AUC0～∞经对数转换后以双单侧t检验分析，结果显示两制剂具有生物等效性；（1-2α）置信区间法分析结果表明，国产片剂中舒巴坦Cmax和AUC0～∞90%可信限分别在85.10％～100.90％和92.60％～103.00％，落在对照品进口片剂70％～143％和80％～125％范围内，此亦表明国产品和进口品中舒巴坦具有生物等效性。

    3.3  不良事件及安全性评价  22名受试者中单剂空腹口服国产品和进口品后分别有3名和2名出现轻度腹泻1～2次外，其余受试者均无不良事件发生。试验前后生命体征检查、心电图检查及各项实验室检查结果均未见异常。

    4  讨论

    从体外试验表明，阿莫西林与舒巴坦对β－内酰胺酶产酶菌的抗菌活性极弱，对产酶大肠杆菌、克氏肺炎杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌、粘质沙雷菌、产气杆菌、伤寒杆菌、不动杆菌及流感嗜血杆菌的MIC50为16～>256mg/L。以阿莫西林与舒巴坦配伍则可发挥β-内酰胺酶产酶的抑制，从而提高对产酶菌在体外的抗菌活性，MIC50为0.25～16mg/L，提高了4～64倍以上。从获得血药浓度曲线看，受试者体内的阿莫西林浓度变化与舒巴坦的浓度变化类似，达峰时间、消除半衰期相当，说明两种药物之间具有同步性。同步性的结果说明药物可以发挥协同抗菌作用，有利于药物的治疗。

    降低舒巴坦的用量，有利于降低药物成本和不良反应的发生率，保持复方制剂的有效性。本试验中，在给药后采血的时间段0～8h内，药物仍维持到给药后的6h，其平均血药浓度值均在1mg/L以上，有利于临床疾病的治疗。故用于上下呼吸道感染、泌尿道感染、妇科感染、皮肤和软组织感染等建议成人和12岁以上儿童，每日3次，每次1～2片。

    【参考文献】

    1  卓海通，曹晓梅，曹文，等. 用HPLC—荧光检测同时测定阿莫西林和舒巴坦匹呋酯钾浓度.中国临床药理学杂志，2000，16(2):111-113.
    2  沈铮，张亮，冯艳. HPLC－MS同时测定人血浆中阿莫西林和舒巴坦匹呋酯的浓度.中国药科大学学报，2002，3(1):24-27.
    3  Haginaka J，Yasuda H， Uno T. High-performance liquid chromatographic assay of clavulanate in human plasma and urine by flurimetric detection. Journal of Chromatography， 1986，377:269-277.