谷胱苷肽S转移酶(glutathione s-transferases, GST)是一组与细胞解毒有关的酶，分为α、β和π等多种同工酶。目前，在卵巢肿瘤细胞株研究已经证实细胞内谷胱苷肽的水平对烷化剂和顺铂的耐药有关［11］。GST可以通过催化谷胱苷肽与这些药物结合形成复合物即谷胱苷肽结合(glutathione s-conjugate)，再通过谷胱苷肽结合物输出载体(glutathione s-conjugate export carrier, GS-X pump)的泵活性将这些药物泵出细胞外，从而产生耐药性。已有研究表明GST与头颈部肿瘤MDR有关，尤其是鳞癌。有报道GST-π已成为头颈部鳞癌原发及继发病灶早期诊断的血清学诊断依据［2］。
多药耐药相关蛋白(multidrug resistance-associated protein，MRP) 是一种膜糖蛋白。MRP与P-gp同属于三磷酸腺苷依赖性跨膜转运蛋白类，它们在分子结构上具有某种程度上的序列同源性。肿瘤细胞中MRP的过度表达同样具有泵出胞内药物的能力，产生MDR。MRP与P-gp多药耐药谱相似，但也不尽相同。例如，对低水平的紫杉醇的耐药主要伴随MRP的过度表达。两者通过转运化疗药物产生MDR的机制也有差别。目前，有人认为MRP并不能将抗癌药物转运到肿瘤细胞外，而是将抗癌药物转运到肿瘤细胞内，交给与细胞解毒功能有关的GST，再通过GS-X泵的作用将抗癌药物转移到细胞外。
Welters等［13］在对经顺铂治疗的头颈部鳞癌细胞株前后GST和MRP的水平的观察发现GSH水平与肿瘤细胞对顺铂敏感性呈反比。此外，细胞内铂的积聚与MRP表达水平呈正比关系：MRP表达水平与IC50(给予顺铂后72 h，导致50 %肿瘤细胞抑制的药物浓度)值呈反比。这表明MRP在转运顺铂进入头颈部鳞癌细胞中起重要作用。Muller等［14］也证实过度表达MRP基因的肿瘤细胞同时伴有GS-X的活性增高。因此，很可能GST与MRP共同介导了MDR。
拓扑异构酶(topoisomerase)是DNA复制与转录所需的酶，分Ⅰ型和Ⅱ型。目前研究表明拓扑异构酶Ⅱ下降是介导MDR的机制之一。其确切机制尚不清楚，关于该机制在头颈部肿瘤的研究尚未见报道。
MDR逆转剂研究 为克服肿瘤细胞的MDR，人们对其逆转方式进行了大量的研究，从而发现了一些有效的途径［15］，如：(1) 运用非P-gp药泵作用底物的化疗药；(2) 对抗癌药物进行化学结构修饰，以克服药物与P-gp的底物作用特征；(3) 通过脂质载体运送抗癌药，改变药物进出细胞的途径；(4) 通过反义寡核苷酸等方法抑制MDR-1基因的表达；(5) 运用一些细胞因子逆转剂等方法。
自Tsuruo等1981年第1次报道维拉帕米能提高MDR小鼠白血病细胞株细胞内长春新碱浓度，MDR逆转剂已有了很大的发展。目前的逆转剂主要有钙通道阻滞剂(维拉帕米等)及其衍生物、钙调蛋白抑制剂(三氟丙嗪等)、环孢菌素类(环孢素及其衍生物)、抗疟药(奎宁等)、冠状动脉扩张药(双嘧达莫)、皮质激素和激素类化合物(甲羟孕酮等)、蛋白激酶抑制剂(细菌生物碱等)和表面活性剂(聚山梨醇80等)。
逆转剂种类不同，但作用机制相似。目前大多数逆转剂通过抑制P-gp泵的功能从而对抗MDR，使MDR细胞内化疗药物浓度升高。大多数逆转剂在结构上有广泛的相似性，一般均为亲脂的含有杂环的带阳性电荷的化合物。因此，不同的MDR逆转剂可能有一个或多个特殊的结构单一的连接位点。
Klopman等［16］通过对609种不同的具有抗MDR活性的化合物进行的分析，发现它们具有一定的结构特点。例如CH2-CH2-N-CH2-CH2基团可增强大多数化合物抗MDR活性，若二甲基苯酚基团同时存在此活性则进一步增强。而稳定的四价铵盐、羧基、酚或一个苯胺基团，可降低化合物抗MDR活性。此外还发现逆转剂和分配系数，P-gp之间包括芳香环-芳香环，氢-芳香环和氨-芳香环连接存在着微电极作用，在稳定蛋白质和药物与蛋白连接上的起重要作用。
目前，对逆转剂的体外筛选重要是通过观察MDR细胞在有或无候选逆转剂的情况下对化疗药物的反应，以决定该药物是否可能作为逆转剂。但体外筛选出的逆转剂在临床上运用往往效果不佳，这是由于体内存在多种因素如药物的分布、代谢、清除、生物药效率和对宿主的潜在毒性等。此外，MDR可能有多种机制介导，也是原因之一［17］。
